濃縮一款肩負突破重任的新藥研發上市過程，總有一種于無聲處聽驚雷的興奮感。

 

2014年的時候，中國工程院院士鐘南山立項提出妥布霉素吸入溶液臨床研究的課題。之所以啟動這個課題，是因為面對中國支氣管擴張癥逐漸高發的趨勢，國內缺乏臨床指引和相關適應證的抗菌藥物。

中國呼吸病學界“天花板”如此看重妥布霉素，足見這個常用抗生素并不那么普通，或許只是“打開方式”的問題。

 

實際上，這次立項要完成的是一個開創歷史的突破。

 

因此，妥布霉素吸入溶液的科研攻關也被列入了國家“重大新藥創制”的專項支持目錄，并由國家呼吸疾病臨床醫學研究中心、廣州呼吸研究院關偉杰教授等多位頂級學者牽頭完成。

 

2022年10月11日，在立項8年后，妥布霉素吸入溶液終于獲批上市，并且有了屬于它的商品名——健可妥®。

 

 

而對于健可妥®的幕后締造者，上市公司健康元（600380.SH）毫無疑問又將進入一波商業成果的收獲期。

 

但更為重要的意義在于，通過產學研投共振的良性體系，層層疊疊布局吸入制劑領域且不斷瓜熟蒂落的健康元，在努力解決老百姓用藥可及性的同時，開始向更多世界級高峰沖刺。

 

壹| 突破

上市的意義

 

“我國支擴（支氣管擴張癥）患病率達1.2%”，這是國內研究機構和媒體經常會引用的一個數據。實際上，截至目前國內并沒有開展大規模支擴的流行病學調查。

 

這個1.2%的患病率數據，僅是2013年時一項在7省市城區內40歲以上居民的電話調查結果：在10811位受訪者中曾被診斷為支擴的患者有135例。

 

樣本數量和樣本分布，顯然都不足以反映統計學意義上的結果，但以此推測的話，倒并不難得到國內支擴實際患病率應該要高于1.2%的結論。

 

無論如何，14億人口的龐大基數，哪怕1.2%的比例也有近1700萬的患者。更何況，來自國外的流調數據顯示，支擴的發病率和患病率一直呈現不斷升高的態勢。

 

 

支擴癥雖然在慢性呼吸系統疾病中屬于常見病，然而臨床上主要關注針對急性加重的處理，對穩定期支擴缺乏有效的管理，所以很容易復發。

 

于醫生的角度看，國內支擴癥臨床指南很多都是借鑒國外指南或者共識的。一個現實問題就在于國內沒有太多可及性藥物供給醫生臨床治療使用。

 

最近15年，國外一共發布了9個指南/共識，國內則在2012年時發布過第一版《中國成年人支氣管擴張癥診斷和治療專家共識》，這對支擴的規范診治起到了極大的推動作用。

 

為了積累更多臨床研究數據，解決指引缺乏、用藥可及性等等問題，這才有了鐘南山院士推動妥布霉素吸入溶液的立項研究，有了瞿介明主委（上海瑞金醫院院長）牽頭建立中國支氣管擴張聯盟的行動。

 

所以，如健可妥®的研發過程，可以說是整個醫學界對支擴疾病系統性認知和探求解決方案過程中的一個部分。

 

2021年4月，依托中華醫學會呼吸病學分會感染學組，集結數十位專家編寫而成的新一版的《中國成人支氣管擴張癥診斷與治療專家共識》正式發布。

 

新版共識里，將支擴分為急性期和穩定期兩種形式，并對每一個不同時期的患者，以及他們是否有細菌在呼吸道定植做不同歸類。

 

這些歸類可以讓臨床醫生更好地進行藥物的選擇。而在穩定期的支擴患者的臨床治療上，專家共識很明確的一點就是鼓勵長期使用吸入抗生素。

 

 

回到健可妥®的誕生上，從課題立項的那一天起它就被賦予了更大期望，這并非僅是鐘南山院士等大咖“加持”的結果。

 

過去支擴臨床治療中長期使用口服或是注射給藥的方式，副作用大且還容易產生耐藥性。因此健可妥®是針對這些問題權衡之下的研究選擇之一。

 

事實上，此前一些關于支擴的臨床研究大多以失敗告終。健可妥®研發之初，健康元也是面臨諸多的不確定性，好在8年堅持終得正果。

 

成功獲批，健可妥®實現了中國在呼吸系統疾病領域的一項重要突破，填補了中國支擴患者吸入治療的空白，為穩定期病患的臨床治療規范管理提供了可及性工具。

 

回溯健可妥®的研發試驗過程卻是動用了非常多的學研資源。

 

正是鐘南山院士作為學術帶頭人，妥布霉素吸入溶液才得以能動員組織了40多家臨床中心，最后完成32家的入組，篩選594例，錄取357例。

 

歷經四年多的臨床試驗中，鐘院士親自主持了全球首創的雙臨床療效研究試驗，并得到了雙陽性的顯著療效特性結論，為健可妥®能注冊上市獲取到了可靠的數據支持。

 

貳| 改變

進化給藥方式

 

之所以健可妥®是填補空白式的新藥，最關鍵的一個點就是改變了支擴癥的給藥方式。

 

支擴癥患者中，大多會感染一種叫銅綠假單細胞菌的條件致病菌。面對支擴患者，醫生都很清楚，解決掉這種喜歡定植在呼吸道的細菌，是治療的關鍵一環。

 

然而，人類與致病細菌的斗爭史卻又是一個宏大而冗長的故事。

 

在臨床醫學實踐中，由于長期應用抗生素，雖然大多數的敏感菌株不斷被消滅，但同時耐藥菌株卻能大量繁殖，使得藥物作用力明顯降低。

 

針對廣泛存在于自然界中，人類很容易接觸和感染到的銅綠假單細胞菌，也不是沒有抗生素藥物，只是因為耐藥性的問題，造成了長久以來用藥可及性成為難題之一。

 

不僅是支擴癥。由于銅綠假單細胞菌是醫院環境中最主要感染的病原菌種，患有代謝性疾病、血液病、惡性腫瘤的患者，以及術后或某些治療后的患者也非常容易感染，從而造成醫療系統和患者的成本增加。

 

所以首先是要找出臨床耐藥性較低的抗生素，并加以改進，使之在用藥過程中盡可能降低細菌耐藥反應產生。

 

鐘南山院士提出妥布霉素吸入溶液的臨床研究，正是考慮到妥布霉素耐藥性較小的特點，同時吸入溶液也意味著給藥方式上有所不同。

 

不要小看給藥方式的改變。通過局部給藥會比傳統的靜脈注射給藥濃度提升百余倍，如此既能做到治療細菌感染，又會減少耐藥菌的產生。

 

“我們對新型抗菌藥物的使用走過一段彎路。早在四十年前，國內很多醫生就嘗試用抗菌藥物進行支擴癥的治療，但都是以靜脈注射為主的給藥方式，這是不合理的。”

 

深圳呼吸疾病研究所所長陳榮昌教授認為，吸入制劑是治療呼吸系統疾病首選給藥的途徑。

 

這也是業界的一種共識，但過去吸入制劑裝置真正帶入肺部的藥物比例較低，成為一大用藥障礙。也因此，吸入制劑沒少遭質疑。

 

既然是突破性的吸入抗生素，健可妥®必定要做出有效的改變。

 

一方面是藥物研發上，將妥布霉素的顆粒度調理到更適用于吸入氣道；另一方面則是改進吸入裝置，特別研發震蕩摩塞孔的新型霧化器，使妥布霉素在肺內的沉積量明顯提高。

 

健康元首席科學家金方博士所言健可妥®在這兩個方面的改變，聽上去簡單，但要做到不引起氣道刺激、不引起明顯的副作用反應，還要把藥物真正帶到肺部，實際是很難的一件事。

 

健康元首席科學家金方博士

 

吸入制劑其實屬于技術含量很高的復雜制劑，國際市場上，阿斯利康、葛蘭素史克、勃林格殷格翰等跨國藥企長期技術壟斷。

 

“過去慢性氣道疾病，比如支氣管擴張、慢阻肺、哮喘等，首選給藥途徑就是經氣道內吸入，但這些藥物基本只能依賴于進口，現在我們很自豪于給藥技術途徑實現了國產化，能以更親民的價格造福更多患者。”

 

與所有臨床醫生一樣，陳榮昌教授非常樂見在對抗病毒、對抗感染真菌上，能不斷有新武器出現，有效且成本更低地救助患者。

 

對于健可妥®的誕生，陳榮昌教授也給出來極高的評價：這是十年以來我們在支擴癥局部治療上取得的一個很重要的進展。

 

未來健可妥®進入醫保，覆蓋更多患者人群，金方博士認為大有希望，因為從國內支擴的誘導因素看，大部分患者是生活質量較低的人群。

 

在“缺藥”的情況下，健可妥®讓醫生、患者和支付方，都看到了希望已經開始兌現。

 

叁| 龍頭

濃縮突破的價值

 

每一種新藥的誕生、每一種新療法的開創，都是我們對于疾病認知的一個過程。這個過程，又將激勵整個中國創新藥行業和企業，奮馬揚鞭。

 

健可妥®的價值兌現，還有一層就是要取得商業成功和資本市場的認同。畢竟健康元是一家上市公司，還關乎著10萬投資者的投資利益。

 

相比吸入疫苗給康希諾帶來股價飆漲，吸入抗生素雖然沒能給健康元股價來上一針“腎上腺素”，但這并不意味著健可妥®不會在資本市場釋放價值。

 

畢竟對于絕大部分疾病種類和藥物研發，一般投資者甚至機構投資者不太可能有相對專業的分析，從而做出投資決策。但通過一些信息和邏輯推導，投資者仍然能夠去發現一些其中的真正價值。

 

回到健可妥®背后的健康元，這家老牌上市公司對市場趨勢總有著敏銳的判斷，總能做出前瞻性布局，以留給其在關鍵階段上做出調整的余地，從而增長的可持續。

 

實際上，健可妥®對于健康元而言是一個標志性的創新藥物，其重要意義就是夯實公司在國內高端吸入制劑市場的領先優勢。

 

十余年前，健康元董事長朱保國便做出重點布局吸入制劑賽道的決定，尤其是在2014年引入金方博士團隊后，健康元在國內高端吸入制劑領域的優勢加速提升。

 

截至目前，健康元已經有7個品種、11個品規的吸入制劑上市，同時還有30余個產品在研。如此豐富的管線產品布局，也是“國產吸入制劑賽道領航者”的底氣所在。

 

“國產吸入制劑賽道領航者”加速商業化兌現

 

單就國內市場而言，呼吸系統疾病是僅次于心血管疾病和腫瘤的第三大慢性病死因，一直以來這一領域用藥幾乎是被跨國藥企牢牢把控。

 

僅阿斯利康的布地奈德混懸液，在2018年時就創造了72億元人民幣的收入，成為名副其實的超級大單品。

 

根據PDB數據庫數據顯示，2020年時阿斯利康的吸入布地奈德混懸液在國內樣本醫院銷售額占比高達95.19%。

 

然而，隨著健康元、正大天晴等國內藥企在這一大單品上的競爭參與，“國產替代”成為行情發展的主線。

 

去年6月，第五批國采納入三個阻塞性氣管疾病用藥，健康元的吸入用布地奈德混懸液以及吸入用異丙托溴銨溶液、吸入用復方異丙托溴銨溶液全部中標。

 

國采中標，效果立竿見影。健康元吸入用布地奈德混懸液2021年在重點省市公立醫院終端增速高達13066%，今年一季度增速達2420%。

 

2019年布地奈德混懸液的國內終端銷售規模為80億元，而此后只有健康元等四家企業的這一單品被納入集采，因此健康元的布地奈德混懸液還處在放量的階段。

 

從上市公司財報看，2021年在健康元全年營收結構中，吸入制劑貢獻了5.77億元，同比放大658%，這被券商研究機構認為是健康元加速呼吸制劑商業化兌現的信號。

 

今年，就在吸入布霉素吸入溶液獲批的同一天，健康元還有一款用于治療濃稠黏液分泌物過多的呼吸道疾病新藥——吸入用乙酰半胱氨酸溶液獲批上市。

 

這又是一個國內終端銷售金額超過20億元人民幣（IQVIA2021年數據23.53億元）的市場。在跨國藥企依舊環伺市場之時，健康元又撬開了一塊國產替代的陣地。

 

至此，集齊了左沙丁胺醇吸入溶液、布地奈德吸入混懸液、妥布霉素吸入溶液和乙酰半胱氨酸溶液的健康元，已經全面覆蓋了六類主要的哮喘和慢阻肺病治療藥物。

 

從健康元呼吸系統疾病用藥的在研管線看，未來幾年仍將有不少新品將陸續進入臨床試驗中后期，產品梯隊構成還在不斷增厚突圍市場的攻勢。

 

釋放“國產吸入制劑賽道領航者”的價值紅利，健康元才剛剛開始。